新的研究表明,两个大脑区域之间的多巴胺回路可以消除恐惧
危险来了,但危险也来了,当危险来临时,大脑会发出一个“完全清晰”的信号,教它消除恐惧。麻省理工学院神经科学家对小鼠进行的一项新研究表明,该信号是多巴胺沿着特定的区域间大脑回路释放。因此,该研究确定了心理健康的一个潜在关键机制,当它起作用时会恢复平静,但在起作用时会延长焦虑,甚至是创伤后应激障碍。
“多巴胺对于启动恐惧消除至关重要,”这项新研究的合著者 Michele Pignatelli di Spinazzola 说,他是资深作者 Susumu Tonegawa 实验室的合著者,他是 Picower 学习与记忆研究所 RIKEN-MIT 神经回路遗传学实验室的生物学和神经科学教授,也是 HHMI 研究员。
2020 年,Tonegawa 的实验室表明,学会害怕,然后在不再需要时学习,是大脑杏仁核区域中细胞群之间竞争的结果。当老鼠得知某个地方是“危险的”(因为它在那里受到一点脚部电击)时,恐惧记忆是由基底外侧杏仁核 (aBLA) 前部表达 Rspo2 基因的神经元编码的。当老鼠得知某个地方不再与危险有关时(因为它们在那里等待并且 zap 不会再次发生),后基底外侧杏仁核 (pBLA) 中表达基因 Ppp1r1b 的神经元编码一种新的恐惧消退记忆,克服了最初的恐惧。值得注意的是,这些相同的神经元编码奖励感,有助于解释为什么当我们意识到预期的危险已经减少时感觉如此美好。
在这项新研究中,由前成员 Xiangyu Zhang 和 Katelyn Flick 领导的实验室试图确定是什么促使这些杏仁核神经元编码这些记忆。该团队在《美国国家科学院院刊》上报告的一组严格实验表明,它是多巴胺从腹侧被盖区 (VTA) 的不同神经元群发送到不同的杏仁核群体。
“我们的研究揭示了多巴胺帮助大脑忘记恐惧的精确机制,”张说,他还领导了 2020 年的研究,现在是医疗保健投资公司 Orbimed 的高级助理。“我们发现,多巴胺会激活与奖励相关的特定杏仁核神经元,这反过来又会推动恐惧消失。我们现在看到,忘掉恐惧不仅仅是抑制它——它是一个由大脑奖励机制驱动的积极学习过程。这为理解和可能治疗创伤后应激障碍等与恐惧相关的疾病开辟了新的途径。
忘记恐惧
VTA 是实验室的主要怀疑是信号来源,因为该区域以编码令人惊讶的体验并用多巴胺指示大脑从中学习而闻名。论文中的第一组实验使用多种方法来追踪神经回路,以查看 VTA 和杏仁核中的细胞是否以及如何连接。他们发现了一个明确的模式:Rspo2 神经元被 VTA 前侧和左侧和右侧的多巴胺能神经元靶向。Ppp1r1b 神经元接收来自 VTA 中心和后部神经元的多巴胺能输入。Ppp1r1b 神经元的连接密度大于 Rspo2 神经元的连接密度。
电路追踪表明,编码恐惧及其消退的杏仁核神经元可以使用多巴胺,但这些神经元关心多巴胺吗?该团队表明,它们确实表达神经调节剂的“D1”受体。与多巴胺连接的程度相称,Ppp1r1b 细胞比 Rspo2 神经元具有更多的受体。
多巴胺做很多事情,所以下一个问题是它在杏仁核中的活动是否真的与恐惧编码和消退相关。使用一种在大脑中跟踪和可视化它的方法,该团队在小鼠进行为期三天的实验时观察了杏仁核中的多巴胺。第一天,他们去了一个围栏,在那里他们的脚上经历了三次小电击。第二天,他们回到围栏 45 分钟,在那里他们没有经历任何新的电击——起初老鼠因恐惧而僵住,但大约 15 分钟后放松了下来。第 3 天,他们再次返回,测试他们是否真的消除了第 2 天开始时表现出的恐惧。
多巴胺活性跟踪显示,在第 1 天的电击期间,Rspo2 神经元对多巴胺的反应更大,但在第 2 天的早期,当预期的电击没有到来并且小鼠在恐惧中冻结时放松时,Ppp1r1b 神经元表现出更强的多巴胺活性。更引人注目的是,最强烈地学会消除恐惧的小鼠也在这些神经元上显示出最大的多巴胺信号。
因果关系
最后一组实验试图表明,多巴胺不仅可用并与恐惧编码和消退有关,而且实际上也会导致它们。在一组实验中,他们转向了光遗传学,这是一种使科学家能够用不同颜色的光激活或安静神经元的技术。果然,当他们平息 pBLA 中的 VTA 多巴胺能输入时,这样做会损害恐惧消退。当他们激活这些输入时,它加速了恐惧的消退。研究人员惊讶地发现,当他们将 VTA 多巴胺能输入激活到 aBLA 中时,即使没有任何新的足部电击,他们也可以恢复恐惧,从而损害恐惧消退。
他们证实多巴胺在恐惧编码和消退中的因果作用的另一种方法是纵杏仁核神经元的多巴胺受体。在 Ppp1r1b 神经元中,过表达多巴胺受体会损害恐惧回忆并促进消退,而敲低受体会损害恐惧消退。同时,在 Rspo2 细胞中,敲低受体减少了冻结行为。
作者写道:“我们通过使用 VTA 末端的光遗传学抑制和这些神经元中 D1 受体的细胞类型特异性敲除,表明恐惧消除需要 pBLA Ppp1r1b 神经元中的 VTA 多巴胺能活性。
科学家们在研究中小心翼翼地指出,虽然他们已经确定了恐惧消退学习的 “教学信号”,但更广泛的恐惧消退现象发生在全脑范围内,而不仅仅是在这个单一的回路中。
但 Pignatelli di Spinazzola 说,当药物开发商和精神病学家努力对抗焦虑和 PTSD 时,回路似乎是一个需要考虑的关键节点。
“恐惧学习和恐惧消除为研究广泛性焦虑和 PTSD 提供了一个强大的框架,”他说。“我们的研究调查了潜在的机制,表明 pBLA 和使用多巴胺能调节等转化方法的多个目标。”
玛丽安娜·里佐 (Marianna Rizzo) 也是该研究的合著者。该研究得到了 RIKEN 脑科学中心、霍华德休斯医学研究所、Freedom Together 基金会和 Picower 学习与记忆研究所的支持。